利奈唑胺联合治疗非结核分枝杆菌肺病的近期疗效与安全性

基金项目：广东省科技计划项目（编号：粤科规划字［2013］137号-113）；广东省医学科研基金（编号：A2014576）；广州市医药卫生科技项目（编号：20141A011039）
陈品儒 肖 芃 邓政先 王维勇 陈 华 陈慧玉 吴睿彦 许柳清 谭守勇 董海平：广州市胸科医院/呼吸疾病国家重点实验室 广东广州 510095

利奈唑胺联合治疗非结核分枝杆菌肺病的近期疗效与安全性

陈品儒 肖 芃 邓政先 王维勇 陈 华 陈慧玉 吴睿彦 许柳清
谭守勇 董海平SHORT-TERM EFFICACY AND SAFETY OF LINEZOLID COMBINATION THERAPY NON-TUBERCULOUS MYCOBACTERIAL LUNG DISEASE
CHEN Pignru, XIAO Fan, DENG Zhengxian, et al

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  【摘 要】 目的 探讨利奈唑胺（LZD）药物治疗非结核分枝杆菌(Nontuberculous Mycobacteria，NTM)肺病患者的近期疗效与安全性。方法 回顾性分析广州市胸科医院2008年1月～2014年6月确诊的资料完整的19例NTM肺病患者，应用LZD联合克拉霉素(CTM) + 阿米卡星(AMK)为核心的个体化治疗方案的近期疗效并不良反应与同期以CTM+AMK为核心的传统治疗方案的38例NTM肺病患者为对照组进行比较。结果 ①57例非结核分枝杆菌肺病患者，药物敏感性检测显示AMK、TOB、CTM、CXT、LZD有较低的耐药率。②52例完成疗程的患者中，LZD组17例，年龄16～74岁，平均年龄（463±146）岁；对照组35例，年龄21～73岁，平均年龄（535±155）岁。两组患者的临床基本资料无统计学差异（P>005），具有可比性。其中5例（88%）患者因药物不良反应退出研究，分别为LZD组的105%和对照组的79%。③细菌学改变：治疗6个月后两组的阴转率分别为11/17(647%)、15/35(429%)，（2=3525、P=0060）。④影像学改变：两组的病变吸收率分别为12/17(706%)、22/35(629%)，（2=0302，P=0583）；空洞吸收有效率分别为8/12(667%)、12/27(444%)，（2=1642，P=0200）。⑤治疗2～4周后，两组患者的发热、咳嗽、咳痰、痰中带血等症状均得到明显改善， LZD组在2周后的症状改善较对照组更加明显。⑥完成疗程的患者不良反应发生率 ：LZD组有9例(529%)、对照组有16例（457%），（2=0055，P=0815）。结论 含LZD药物治疗方案对促进病灶吸收和空洞闭合，加速痰菌阴转，提高NTM患者的生活质量较以往的治疗方案佳，但在血液系统和外周神经炎方面的药物不良反应应引起高度重视，加强药物不良反应的监测对提高治疗依从性，保证疗效与用药安全性有重要意义。
  【关键词】 非结核分枝杆菌感染,肺/药物疗法,联合,临床方案,安全性
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.12.004 

  非结核分枝杆菌(Nontuberculous Mycobacteria，NTM)感染90%以肺部多见,但发生NTM肺病现今被普遍接受的观点仅仅是：人可以从环境中感染NTM，水和土壤是重要的传播媒介。从现有资料看，NTM发病率和患病在一些国家和地区呈增高趋势,我国的流调报告2010年的分离率高达229%［1-2］，甚至有可能超过结核病的发病率和患病率。NTM肺病在临床诊断和治疗中常被延误，甚至被误诊［3-4］。可以说NTM肺病已成为医疗工作中不容忽视的分枝杆菌性疾病，应引起研究者和临床工作者的高度重视。NTM肺病的治疗目前是一个世界性的难题，非结核分枝杆菌病往往对多种抗结核药物耐药,治疗效果差,疗程长。本研究参照美国ATS文件和药物敏感性试验结果，选择以快速生长分枝杆菌( Rapidly Growing Mycobacteria，RGM)和MAC分枝杆菌感染为代表［5-7］的NTM肺病患者为研究对象使用利奈唑胺(Linezolid，LZD)联用多种药物进行治疗研究，观察其治疗效果和安全性。
     1 资料与方法
1.1 病例资料
     57例(RGM肺病38例、MAC肺病19例)患者为我院2008年1月～2014年6月就诊，年龄16～74岁，全部患者根据就诊的先后次序随机选择联合LZD为观察组，对照组为以CTM+AMK为核心的传统治疗方案。LZD组19例(RGM肺病15例、MAC肺病4例)，男4例（211%）,女15例（789%）；对照组38例(RGM肺病23例、MAC肺病15例)，男12例（316%）,女26例（684%）。既往主要病史有结核病治疗史48例，支气管扩张史51例，营养不良49例；临床症状主要表现：咳嗽咳痰57例，血痰53例，发热45例，胸闷气促39例。NTM肺病诊断标准参照2007年美国ATS文件与我国非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识［1-8］，研究方法参照笔者既往的如下研究标准［9］：患者自愿接受研究方案，符合伦理学要求，并签署知情同意书。排除标准：①既往对试验药物或其中任何成分有严重过敏史者；②合并严重心血管、肝脏、肾脏和造血系统疾病，以及肿瘤、获得性免疫缺陷综合征等；③有精神病、癫痫病史患者；④妊娠或哺乳期妇女。退组标准：①用药过程中出现严重不良反应, 无法继续应用研究治疗方案者；②研究期间未按规定方案用药者; ③未完成疗程和资料不全者;④研究期间同时应用研究方案以外的影响疗效观察药物者。
1.2 治疗用药
     参照美国胸科协会（ATS）文件和2012年《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》指引，对照组以阿奇霉素(Azithromycin，ATM)05 g/d或克拉霉素(Clarithromycin，CTM)05~10 g/d，阿米卡星(AMK)04~06 g/d为核心药物，根据患者用药史及药敏结果组合个体化化疗方案，观察组加入LZD。具体用法：LZD 06 g滴注 1/日，2~4周后改03~06 g口服1/日，用药3~6个月。阿奇霉素针剂2~4周后改克拉霉素口服，阿米卡星前2~3个月04~06 g滴注1/日，后3~4个月隔日一次等，观察6个月后的疗效。
1.3 疗效判断标准与安全性指标监测
     本研究参考2005年中华医学会临床诊疗指南制订的疗效评定标准［10］: ①症状改善情况: 咳嗽、咳痰、气促症状好转，血痰、发热消失。②治疗后每个月查痰或支气管冲洗液涂片找抗酸杆菌、痰或支气管冲洗液培养分枝杆菌，连续3个月阴性且不再复阳为转阴标准。③影像学表现: 病变范围以所有病灶相加后占所有肺野的比例来计算。病灶: 显吸，病灶吸收≥1/2 原病灶; 吸收，病灶吸收＜1/2 原病灶; 不变，病灶无明显变化; 恶化，病灶扩大或播散。空洞: 闭合，闭合或阻塞闭合; 缩小，空洞缩小≥原空洞直径1/2; 不变，空洞缩小或增大＜ 原空洞直径1/2; 增大，空洞增大＞ 原空洞直径1/2。④安全性指标: 治疗前及治疗期2个月内每周、治疗开始后每个月复查血、尿常规，血凝指标，肝肾功能，心电图指标，影像学，痰涂片3 次痰和( 或) 支气管冲洗液培养分枝杆菌，并监测药物不良反应。观察6个月后的治疗效果，同时观察胃肠道反应、过敏、药物热、视力等临床反应，及时、详细记录药物不良反应及处理情况。
1.4 统计学方法
     检测结果均用SPSS 170软件进行统计分析，计数资料使用卡方检验，计量资料采用方差分析，率的比较采用卡方检验进行统计学处理。P<005为差异有统计学意义。
     2 结果
2.1 治疗前两组胸部影像学表现和痰细菌学药敏结果
     治疗前57例患者影像学表现见表1。治疗前所有患者痰抗酸杆菌涂片和培养均为阳性。菌种鉴定结果为RGM采用肉汤微量稀释（MIC）法进行药敏试验。MAC耐药性试验：分别对异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、链霉素（SM）、CTM、AMK、对氨基水杨酸异烟肼（力克肺疾，PA）、莫西沙星(Moxifloxacin，MXFX)，左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX) ，利福布汀(Rifabutin，RBD)、丙硫异烟胺（PTO）一共11种我院常用的抗结核一线、二线药物进行耐药性测定，药敏试验方法是采用耐药比例法（罗氏培养基为基础的间接比例法）［11］:含药培养基菌落数对照培养基菌落数×100％＝耐药百分比，耐药百分比≥1％为对该药耐药， ＜1％为对该药敏感。见表2。

表1 治疗前各组患者影像表现情况

n（%）

	例数	1~3个肺野	≥4个肺野	单侧	双侧	空洞	支气管扩张
LZD组	19	3（15.8）	16(84.2)	2（10.5）	17(89.5)	14（73.7）	18（94.7）
对照组	38	8（21.1）	30(78.9)	6（15.8）	32(84.2)	30（78.9）	33（86.8）
2		0.014	0.018	0.012	0.210
P		0.906	0.893	0.911	0.647

表2 治疗前2组患者痰菌药敏耐药情况

n（%）

	AMK	CTM	CXT	CIP	SMZCO	DCC	TOB	LZD	LFX	MFX	RBD	EMB
LZD组 (n=19)	RGM(n=15)	1(6.7)	1(6.7)	2(13.3)	11(73.3)	14(93.3)	15(100.0)	1(6.7)	0(0.0)	—	—	—	—
	MAC(n=4)	0(0.0)	0(0.0)	—	—	—	—	—	—	4(100.0)	4(100.0)	1(25.0)	3(75.0)
对照组 (n=38)	RGM(n=23)	2(8.7)	2(8.7)	2(8.7)	20(86.9)	19(82.6)	21(91.3)	1(4.3)	0(0.0)	—	—	—	—
	MAC(n=15)	0(0.0)	0(0.0)	—	—	—	—	—	—	14(93.3)	10(66.7)	4(26.7)	11(73.3)

 注：主要药物包括： AMK、CTM、CXT、复方磺胺甲基异恶唑(Sulfamethozole TMP, SMZCO)、CIP、DCC、TOB、LZD、MXFX、LVFX、RBD、EMB；“-”为未行该项检测。
2.2 完成治疗患者情况
     本研究共有52例患者完成了全程治疗， LZD组17例，年龄16~74岁，平均年龄（463±146）岁；对照组35例, 年龄21~73岁，平均年龄（535±155）岁。两组患者比较无统计学差异（P>005）具有可比性， 见表3。

表3 完成治疗52例患者一般情况比较

(±s)

	年龄	性别 （男/女）	病变 范围	空洞情况 （有/无）
LZD组(n=17)	46.3±14.6	4/13	4.47±1.25	12/5
对照组(n=35)	53.5±15.5	11/24	4.67±1.35	27/8
2或F	1.592	0.502	0.451	2.608
P	0.215	0.778	0.655	0.271

2.3 退组患者情况
     57例NTM肺病患者，5例（88%）患者退出研究，分别为LZD组的105%和对照组的79%。退出原因:药物不良反应2例(对照组1例,LZD组1例),无明显原因拒绝治疗3例(对照组2例,LZD组1例)。差异无统计学意义(P>005)。
2.4 疗效情况
2.4.1 临床症状 治疗2周后，两组患者临床症状均有改善，特别咳嗽、咳痰，痰中带血等症状在4周后改善明显，呼吸衰竭及低氧血症病例均得到纠正，LZD组在2周内的发热症状，精神食欲状况、体重营养状况改善较对照组明显。
2.4.2 细菌学疗效 治疗组2、4、6个月末痰菌阴转率明显高于对照组，但差异无统计学意义（P>005），（2=3525，P=0060），见表4。

表4  细菌学疗效情况

n(%)

	总例数	完成观察	治疗前 涂+培+ 涂-培+ 2个月末4个月末6个月末
LZD组	19	17(89.5)	15(88.2)	2(11.8)	5(29.4)	10(58.8)	11(64.7)
对照组	38	35(92.1)	34(97.1)	1(2.9)	4(11.4)	11(31.4)	15(42.9)
2		0.107			1.482	3.567	3.525
P		0.744			0.224	0.059	0.060

2.4.3 影像学病变疗效 两组比较，差异无统计学意义（2=0302，P=0583），见表5。

表5 6个月末病变吸收情况

n(%)

	显吸	吸收	无变化	恶化	有效率
LZD组(n=17)	3(17.7)	9(52.9)	5(29.4)	0(0.0)	12(70.6)
对照组(n=35)	5(14.3)	17(48.6)	11(31.4)	2(5.7)	22(62.9)

2.4.4 影像学空洞疗效 观察组较对照组好，但差异无统计学意义（2=1642，P=0200），见表6。

表6 6个月末空洞变化情况

n(%)

	闭合	缩小	无变化	增大	有效率
LZD组(n=12)	2（16.7）	6（50.0）	4（33.3）	0（0.0）	8（66.7）
对照组(n=27)	4（14.8）	8（29.6）	14（51.9）	1（3.7）	12（44.4）

2.5 药物不良反应
     两组患者药物不良反应发生率高，多发生在用药2~4周左右，暂停用药/减量后及对症处理后好转，其中LZD组患者中有9例(529%)，主要表现为白细胞减少5例、药物热2例、外周神经炎2例、肝损害1例；对照组有16例（457%）：胃肠道反应发生率最高11例，白细胞减少8例、肝肾功能损害5例；两组比较，差异无统计学意义（2=0055，P=0815）。
     3 讨论
     RGM与慢生长群的MAC致病机理类似结核分枝杆菌，是分枝杆菌医源性感染最常见菌种；李昕洁，吴龙章等［5,11］对近年广州地区的NTM感染流行现状及其主要流行病学特征的研究提示RGM与MAC是（广州）本地区最多见的引起NTM肺病的菌种。
     结合笔者的前期研究［9,12］与国内学者的统计与阐述的观点，本组NTM患者有以下几个特点：①NTM肺病病例好发中老年女性患者，男女之比1∶ 256。②大都有多年严重的基础肺病史，有842%（48/57）的患者在确诊NTM肺病之前曾经过时间与疗程不等的抗结核治疗，多年来反复的抗结核及抗感染治疗均不能抑制其加重发展。③临床特点与肺结核相似，咳嗽、咳痰、血痰、气促、发热为常见就诊症状，也是因症而治的重要依据。④影像表现是原有慢性肺部疾病基础上导致肺部结构改变为主，形态特点无特异性，斑点片、条索及云絮状等酷似肺结核表现的多形态表现多见，本组研究显示，807%（46/57）患者累及4~6个肺野，772%(44/57)患者有单/多发空洞形成，895%(51/57)患者有囊状支气管扩张。由于支气管扩张与单/多发空洞形成等肺部结构改变常见，常常导致NTM肺病的临床误诊较多，特别在基层医疗机构和综合医院尤为突出，这与非结核病专科医院检验室对分枝杆菌的菌种检测缺陷相关，也与基层医生和非结核专科医生对此病的认识不足紧密相关，导致众多抗酸杆菌阳性病人误诊误治多年。 
     绝大多数NTM对一线抗结核药物呈现原始耐受性［11］的特点，导致近年来国内外学者对NTM肺病的治疗的探索目前而言仍是一个难题，现有的治疗方法未能解决患者多年来迁延不愈，慢性排菌，肺部病灶加重与好转反复的尴尬。虽然近年来的研究观点： MAC肺病应采用大环内酯为核心的治疗方案，脓肿分枝杆菌肺病应采用含头孢西丁等抗生素的联合治疗方案［8-9,13］。但由于治疗NTM病的有效药物十分有限，仅有克拉霉素和阿奇霉素对大多数RGM菌种有效，传统以AMK+CTM为核心的组合方案的临床疗效十分有限［12,14］，笔者的前期研究认为［12］：目前临床上大多数的治疗方案还只限于个体化治疗，并未形成标准的治疗方案，近、远期临床疗效均不尽人意。由于NTM菌株众多,不同菌株对抗NTM药物敏感程度也不尽相同，因此在治疗上需参考不同个体NTM病例耐药或药敏检测结果适当选择其敏感的多种抗菌药物,如大环内酯类抗生素、头孢菌素,喹诺酮类等药物联合用药, 根据不同菌群以及药敏性不同,利用药物杀菌活性相加或协同作用,以实现个体化联合药物治疗,克服自然耐药性。同时寻求新的有效用药联合治疗NTM肺病是本研究的探讨方向。
     近年来最新的基础研究发现恶唑烷酮类抗菌药物利奈唑胺(Linezolid, LZD)具有良好的抗分枝杆菌作用，特别在治疗耐药结核病方面显示了一定的优势和治疗MAC感染的潜力［15］。研究显示［16］利奈唑胺对NTM有较强的抑菌作用，对堪萨斯、脓肿、龟和偶发分枝杆菌的MIC值分别为≤025～2、1～32、1～32和012～64 μg／mL； MPC值为12 μg／mL，AUC值达1403 μg·h -1·mL-1,AUC／MPC90值高达1169，提示其选择出耐药突变菌株的可能性很小。另外笔者的前期研究［17］结果显示LZD对RGM有良好的抗菌活性，结合本研究MIC方法检测显示对AMK+TOB+CTM+CXT+LZD有较低耐药率的结果，因此，本研究参照ATS文件和我院检验科在检测NTM药物敏感性试验的技术优势，根据既往的临床研究基础，进一步探讨LZD联用多种药物在RGM与MAC肺病领域的更广泛的治疗方案与临床经验。另外，由于LZD的剂量和疗程尚无统一的意见，国外诸多学者有使用LZD治疗MDR /XDR-TB 患者的报道：应用含LZD方案( LZD 600 mg, 每日1~ 2次, 疗程9~ 28个月)取得满意的疗效［18］；采用半量LZD(每次300 mg, 每日2次或每次，600 mg, 每日1次) 可取得较好的临床疗效的同时，不良反应却明显减少, 尤其是神经毒性［19-20］ 
     本研究结果提示：完成观察期治疗的52例患者，在治疗开始2~4周内咳嗽、咳痰，痰中带血、发热等临床症状均明显改善。同时LZD组在精神食欲状况、体重增加与营养状况、生活质量改善等方面较对照组患者更明显，而治疗 6个月后的病灶吸收率、痰菌阴转率、空洞好转率都明显高于对照组，但差异无统计学意义。原因可能与病例数量较少相关。提示，加入LZD的治疗方案在控制NTM感染和改善患者基础状况较以往单纯以AMK+CTM为核心的方案在疗效上有很大的提高。说明联合利奈唑胺治疗NTM肺病无论在快速缓解患者的临床病症,还是促进影像学、细菌学好转方面均有重要的意义。
     和以往的研究结果相似，由于多数患者合并支气管扩张症，肺结构改变严重，囊性空腔的存在，药物的治疗作用对影像学改变不明显，细菌清除、空洞缩小和病灶吸收虽然较之前的研究有较大的提高，但对于有严重肺结构改变的NTM肺病患者的总体疗效的判断而言，仍然未达到理想。本研究结论与既往的观点一致［9，12］：①由于2组病例多数患者合并支气管扩张症，对肺结构改变严重的患者的治疗难点包括细菌清除、空洞缩小和病灶吸收，但病灶吸收与空洞缩小并不代表细菌的清除。药物的治疗作用只能清除细菌，而对形成的囊性空腔无效，因此，接近半数患者的影像学改变不明显。②对于普遍合并严重肺结构改变的NTM肺病患者的总体疗效的判断，不应仅仅以病灶和痰菌的好转作为唯一依据，结合症状、营养状况、生活质量的改善可能会有更好的疗效评价，进一步的结论仍需要更大样本病例、更多的临床研究观察。
     本研究显示：虽然LZD组有更快的症状改善时间，更好的临床疗效（>60%的好转率），更好的治疗依从性。但是LZD组患者529%（9/17）的药物不良反应发生率也是我们要面对的临床困难，对症处理能解决大部分病例问题，与国内的研究观点相似。虽然长期应用利奈唑胺不良反应发生率较高。一般情况下在停、减药或经对症处理后不良反应可消失，不会引起严重后果，对整体治疗方案影响较小［21-22］，然而外周神经炎多发生在用药3~5个月左右，有些损伤是不可逆的，延长LZD的疗程可能会面临风险。参考国内外学者研究报道含LZD方案治疗耐药结核病的结果显示［23-24］：LZD导致多种药物不良反应较为普遍，6个月发生外周神经炎或视神经炎以及贫血的机率较高。因而提示广大的临床专科医师对NTM肺病的治疗适应症与治疗时机上有更高的要求，笔者近年来的研究体会：对生活质量无明显下降的NTM肺病患者，临床症状不明显，病灶变化较稳定，即使是细菌学长期菌阳，确实需要权衡积极抗NTM治疗与造成严重的不良反应的利益关系。在病情加重的情况下，鉴别支气管扩张并感染的治疗显得尤为重要！
     一直以来，对于NTM肺病的治疗近年来有不少的报道，无论是传统的AMK+CTM为核心的治疗方案，还是加入了CXT或者是FQ等药物的联合治疗，总体疗效均差强人意，而且长时间的针剂治疗和伴随而来的药物不良反应也给患者的依从性带来极大的困难。本研究由于样本量较少，观察时间尚短，方案设计仍有不足之处，但结果提示含LZD药物治疗方案对促进病灶吸收和空洞闭合，加速痰菌阴转，提高NTM患者的生活质量较以往的治疗方案佳，但在血液系统和外周神经炎方面的药物不良反应应引起高度重视，加强药物不良反应的监测对提高治疗依从性，保证疗效与用药安全性有重要意义。

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