氯沙坦联合胰激肽原酶治疗2型糖型尿病合并高血压及高尿酸血症的临床疗效

蔡继强：珠海市斗门区井岸镇卫生院 广东珠海 519100
曾伟光：遵义医学院附属(珠海）第五医院 广东珠海 519100
曾艳芳：珠海市人民医院 广东珠海 519100

氯沙坦联合胰激肽原酶治疗2型糖型尿病合并高血压及高尿酸血症的临床疗效

蔡继强 曾伟光 曾艳芳
LOSARTAN COMBINED WITH PANCREATIC KININOGENASE IN TREATMENT OF TYPE 2 DIABETIC PATIENTS WITH HYPERTENSION AND HYPERURICEMIA 
CAI Jiqiang, ZENG Weiguang, ZENG Yanfang

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  【摘 要】 目的 探讨氯沙坦联合胰激肽原酶治疗2糖型尿病合并高血压及高尿酸血症的疗效。方法 收集我院2010年8月~2014年9月间的126例2型糖型尿病合并高血压及高尿酸血症患者,按治疗方法不同分为3组, 联合治疗组42例口服氯沙坦片与激肽原酶片, 氯沙坦组42例口服氯沙坦片，对照组42例口服苯磺酸氨氯地平片与别嘌醇片,治疗12周,观察患者血压及血尿酸水平变化。结果 3组患者血压、血尿酸均下降,但联合治疗组下降更明显,差异有统计学意义(p<005)。结论 氯沙坦与胰激肽原酶联合应用治疗糖尿病合并高血压及高尿酸血症有显著效果,无明显毒副作用，是降低心血管事件及更好保护肾功能的有效治疗措施。
  【关键词】 氯沙坦,胰激肽原酶,2型糖型尿病,高血压高,高尿酸血症

  【Abstract】 Objective  To explore the curative effect of Losartan combined with Pancreatic Kininogenase on type 2 diabetic patients with hypertension and hyperuricemia. Methods 126 type 2 diabetic patients with hypertension and hyperuricemia admitted to our hospital from August, 2010 to September, 2014 were divided equally into 3 groups according to different remedies. The combination treatment group (42 cases) was given Losartan tablets along with Pancreatic Kininogenase enteric-coated tablets orally for 12 weeks, while the Losartan group (42 cases) was given Losartan tablets orally and the control group given oral Amlodipine Besylate tablets along with Allopurinol tablets. The changes of blood pressure and blood uric acid level in patients were observed after 12 weeks' treatment. Results The levels of blood pressure and blood uric acid were reduced in all the three groups, especially in the combination treatment group, having a significantly statistical difference (p<0.05). Conclusion Losartan also has significant curative effect on diabetic patients with hypertension and hyperuricemia aided by Pancreatic Kininogenase, with no obvious side effects. Thus, this combination treatment is an effective remedy for reducing cardiovascular events and protecting renal function. 
     【Key words】  Losartan, Kallidinogenase, Type 2 diabetes, Hypertension, Hyperuricemia
     【Author′s address】 Jing'an Health Center of Doumen District, Zhuhai 519100, Guangdong Province, China
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.09.011

  2糖型尿病、高血压是一类以引起全身慢性损害性疾病,是全球最常见的两种慢性疾病,是心血管、肾脏疾病并发症的重要危险因素。2型糖尿病作为糖尿病中最常见的类型,占总糖尿病患病90%以上,2型糖尿病患者并发高血压也随年龄而增加，合并原发性高血压占45%以上。研究认为2型糖尿病肾病致高血压亦占458%［1］。糖尿病可引起高尿酸血症,高尿酸血症是高血压的重要致病因素,可加重2型糖尿病患者的代谢紊乱,与代谢综合征代谢异常的聚集状态存在密切关系［2］。改善2型糖尿病患者的高血压及高尿酸血症,是切断恶性循环、降低心血管事件及更好保护肾功能的有效措施［3-5］。临床上治疗2型糖尿病合并高血压伴高尿酸血症采用饮食调节和降糖、降血压、排尿酸药物及对症治疗,治疗效果存在个体差异,很多患者使用多种药物联合治疗,血压仍不稳定、尿酸下降不明显，并且产生较多不良反应，使患者失去治疗信心,依从性降低，导致病情任其发展。笔者收集我院2010年8月～2014年9月的2型糖尿病合并高血压伴高尿酸血症患者,用不同治疗方法，分析其临床疗效,现报道如下。
     1 资料与方法
1.1 临床资料
     选择我院2010年8月～2014年9月,126例2型糖型尿病合并高血压伴高尿酸血症患者,其中男93例、女33例,年龄45～79岁,平均年龄为589岁,所有患者均符合2型糖型尿病、高血压、高尿酸血症的诊断标准。按照治疗方法不同将126例患者分为联合治疗组(42)例、氯沙坦组(42)例和对照组(42)例。3组患者性别、年龄、病情等方面均无统计学差异(p>005),具有可比性。
1.2 诊断入选标准
     2型糖尿病诊断标准符合WHO、1999年糖型尿病标准;高血压诊断标准符合:2005年中国高血压防治指南;高尿酸血症诊断标准水平男性＞416 ｕmol/L,女性＞357 ｕmol/L；未服用降尿酸药物以及其他影响代谢的药物,未服用其他降压药物。排除继发性高血压、继发性糖尿病、1型糖型尿病、心肺肝肾功能不全、肿瘤、出血倾向、痛风及肾脏疾病,正在使用利尿类药、ARD、ICEI类药的患者；对ARD、ICEI类药及胰激肽酶原药物过敏或禁忌症。
1.3 方法
     3组患者给予低嘌呤、低糖饮食及适当的锻炼及降血酯药物,应用降糖药物,使血糖控制达标。治疗组口服氯沙坦片（默沙东制药有限公司生产，国药准字J20130048）每次100 mg,每天一次,胰激肽原酶肠溶片（上海丽珠制药有限公司生产，国药准字H19999164）180 mg,每天三次口服。氯沙坦组口服氯沙坦片（默沙东制药有限公司生产，国药准字J20130048）每次100 mg,每天一次。对照组给予常规治疗方法，口服苯磺酸氨氯地平片（辉瑞制药有限公司生产，国药准字H10950224）每次5 mg,每天一次，别嘌醇片（白云山制药生产,国药准字H44021492）初始剂量50 mg,每天二次,每周递增100 mg,第三周开始每次100 mg,每天三次。3组疗程均为12周,治疗期间每二周检查血常规、肝肾功能。
1.4 观察指标
     血压测量方法，治疗前及治疗12周后上午7∶ 00～9∶ 00让患者静坐20 min后，用定期经质检部检测的合格台式水银血压计，坐位左侧上肢平心前区水平,取3 次的平均值进行分析。血尿酸检测,治疗前检测1次,治疗后取第12周检验数据,清晨采集空腹静脉血,当日上午分离血清后用同一台全自动生化分析仪，使用兰森生物技术有限公司生产血清尿酸试剂合测定血清中血尿酸水平，每天质控。
1.5 血压疗效判定标准
     根据中国卫生部制定的心血管系统药物临床研究指导原则［6］。以治疗后坐位舒张压（DBP）为准，与治疗前比较：①显效DBP≥10 mmHg,且DBP已下降至<90 mmHg,或DBP下降≥20 mmHg;②有效:DBP下降<10 mmHg,并且DBP已下降至<90 mmHg或DBP下降10～19 mmHg,坐位(SBP)下降≥30 mmHg;③无效:血压下降未达有效标准;总有效率＝(显效例数﹢有效例数)／总例数×100%。
1.6 不良反应
     所有入选病倒均顺利完成本试验,对照组5名患者空腹后腹部饱胀感,改餐后2 h服药症状消失,其他患者服药未出现明显不良反应,全部患者未出现明显异常的实验室检查结果及判断其与受试药物的相关性并计算不良反应的发生率。
1.7 统计学方法
     用SPSS 130统计软件进行分析,数据以(±s)表示，治疗前后比较采用配对t检验,(p<005)为差异有统计学意义。
     2 结果
2.1 3组治疗前后血压有效率比较
     联合治疗组总有效率为9761%;氯沙坦组总有效率为8095%;对照组总有效率为6905%;联合治疗组总有效率明显高于对照组,差异有显著统计学意义(p<001), 联合组总有效率治疗高于组氯沙坦组，差异有统计学意义(p<005)，见表1。

表1 治疗前后的血压变化

［n(%),%］

	显效	有效	无效	总有效率
联合治疗组	29(69.04）	12(28.57)	1(2.38)	97.61
氯沙坦组	23(52.38）	11(26.19)	8(19.05)	80.95
对照组	20(47.62)	9(21.43)	13（28.57）	69.05

2.2 治疗前后的血压变化
     3组患者用药前后比较都有明显降血压作用，联合治疗组的降压效果收缩压和舒张压均优于和氯沙坦组和对照组,差异有统计学意义（p<005）,氯沙坦组优于对照组差异有统计学意义（p<005），见表2。

表2 治疗前后血压变化

（n=42，±s）

	收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
联合治疗组	165.36±10.12	123.51±5.21	108.43±5.09	77.35±4.15
氯沙坦组	164.49±10.25	130.93±5.88	108.24±6.39	80.01±4.47
对照组	163.79±10.45	132.29±6.97	107.28±5.41	82.28±4.22

2.3 治疗前后血尿酸水平变化
     治疗后3组血尿酸水平均下降,表明氯沙坦具有降血尿酸作用, 联合治疗组降血尿酸作用疗效好于氯沙坦组和对照组治疗后，3组比较联合治疗组下降更明显，差异有统计学意义（p<005），见表3。

表3 治疗前后血尿酸变化

（n=42,±s）

	血尿酸水平(μmol/L) 治疗前 治疗后
联合治疗组	557.67±52.11	342.28±42.14
氯沙坦组	555.42±52.16	360.14±43.29
对照组	553.49±51.01	391.94±44.03

3 讨论
     2型糖尿病患者存在遗传异质性，随着社会发展，人民生活水平不断提高，物质丰富，进食过多，体力活动减少导致的肥胖使具有2型糖尿病遗传个体容易发病，原发性高血压、高尿酸血症患者呈逐年增加，2型糖尿病合并高血压伴高尿酸血症患者也逐年增加。2型糖尿病、高血压是心、脑、血管事件和肾脏疾病的发生、发展的重要危险因素,两者并存,可加速导致心、脑、血管、肾脏等重要脏器损害,使心、脑、血管急性事件的发生率及肾功能衰竭病患者明显增加。高尿酸血症是心、脑、血管、肾脏疾病的独立危险因子,血尿酸升高既提示疾病引起体内代谢紊乱，又提示肾脏功能损害。因为2型糖尿病、高血压、高尿酸血症三个因素相互影响，形成恶性循环使病情加快恶化，产生严重的全身多系统损害，所以控制糖尿病患者的血糖、高血压及高尿酸血症，对于防治心、脑、血管事件及肾功能损害有重要意义。
     临床治疗高血压,现有的6大类降压药物中没有一种能够阻断血压升高的所有途径。60%～70%的高血压患者需要2种或2种以上的降压药物联合治疗［7-8］。近年发现很多降压药都会影响血尿酸生成和排泄，导致血尿酸浓度升高，引起或加重高尿酸血症，诱发痛风等。氯沙坦为血管紧张素II受体阻滞剂,具有较强血管紧张素II受体1拮抗剂能效,产生阻断血管紧张素II受体，产生血管扩张、血压下降、降低醛固酮分泌、减少水钠潴留及降低交感神经兴奋,达到降压和保护心、脑、血管、肾脏作用［9］。研究发现氯沙坦不但具有降血压作用，还具有降血尿酸,保护肾功能作用［10-14］。
     胰激肽原酶是一种含有唾液酸的糖蛋白,分子质量26 800 ku,它是组成机体内血管舒缓素-激肽系统的重要成分,在激肽原酶的作用下,激肽原释放出激肽,激肽具有松弛平滑肌扩张血管、改善微循环和降压作用,同时具有抑制血小板聚集,降低血液黏度、抑制血拴形成、防止血管基底膜增厚等作用。激肽原酶还干预内皮素（ET）受体作用环节和细胞内钙离子释放机制,使血浆ET质量浓度下降,一氧化氮浓度增高,从而保护心、脑、血管及肾等器官，改善2型糖尿病患者血管内皮系统功能,防治糖尿病血管并发症的发生和发展。胰激肽原酶在临床已经广泛应用多年,主要用于糖尿病微血管并发症、动脉硬化和高血压的防治,并取得了较好的临床疗效［15-16］。
     本研究结果显示, 3组患者都具有降血压和降血尿酸作用, 但联合治疗组总有效率明显优于和氯沙坦组和对照组。联合治疗组在氯沙坦组基础上增加了胰激肽原酶，降血压和降血尿酸有效率明显增高，胰激肽原酶其作用机制通过是松弛患者血管平滑肌使其血管扩张改善微循环，同时抑制血小板聚集,降低血液黏度和干预细胞内钙离子释放机制，改善2型糖尿病患者血管内皮系统功能，产生降血压作用。其降血尿酸作用机制可能是扩张糖尿病患者肾脏微血管和改善内皮系统功能，改善因高血糖对肾微血管的损伤，降低肾小球出球小动脉的压力，改善肾单位微小循环、改善肾小球的排泄和分泌功能、改善近曲小管对尿酸吸收和分泌的调节作用,减少尿酸重吸收使血尿酸下降，从而提高联合治疗组患者降血尿酸作用。
     本研究标本还存在研究范围较小,相关的内容报道亦少见，ARB类药物中其它品种降血压同时是否都具有降血尿酸作用，氯沙坦的降血尿酸作用机理及其与胰激肽原酶之间的协同作用机理的基础研究还很少，以及中长期用药的疗效等，有待进一步研究。同时患者科学合理的饮食，减少食盐量及高嘌呤饮食等综合治疗方法对治疗的疗效影响非常大。糖尿病的患者合并高血压伴高尿酸血症切断其恶性循环,控制各项指标在理想范围对患者中长期生存率和生活质量都产生重大影响。

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